Urodziła się 19 maja 1977 roku w Montevideo. W wieku ośmiu lat zaczęła naukę gry aktorskiej, a cztery lata później poznawała już tajniki świata reklamy. Jako nastolatka pojawiła się w ponad 30 filmach reklamowych. Mając szesnaście lat przeprowadziła się do Argentyny.

W 1995 roku otrzymała rolę w operze mydlanej „Dulce Ana”. To był prawdziwy przełom. Niedługo potem pojawiły się kolejne telewizyjne propozycje. W 1998 roku wspólnie z Chórem Kennedy i ponad 120 innym artystami nagrała utwór „Paths of the Soul”. Niedługo potem wydała swój debiutancki longplay „Natalia Oreiro”. Promował go singiel „Cambio dolor”, pochodzący ze ścieżki dźwiękowej do kolejnego serialu, w którym zagrała główną rolę – „Muñeca Brava” (w Polsce znany jako „Zbuntowany anioł”). Za tą rolę była dwukrotnie nominowana (1998 - 1999) do Martín Fierro Award (najbardziej prestiżowa nagroda argentyńskiego radia i telewizji) w kategorii Najlepsza Aktorka i Główna Rola w Serialu. Telenowela i piosenka okazały się jak dotąd największymi sukcesami komercyjnymi Natalii.

W styczniu 2000 roku uhonorowaną ją tytułem „Celebrity of the Year”. Na początku sierpnia wydała swój drugi album studyjny – „Tu Veneno”. Wydawnictwo zdobyło nominację do latynoskiej Grammy jako Najlepszy Żeński Album Pop, ale przegrało w finale z płytą „Mi Reflejo” Christiny Aguilery.

W czerwcu 2002 roku roku do sklepów trafiła jej trzecia płyta – „Turmalina”. Zbiegło się to w czasie z udziałem Oreiro w kolejnym serialu – „Kachorra” (polski tytuł – „Kachorra to ja”).

Cztery lata później otrzymała główną rolę w telenoweli „Sos mi vida” (w Polsce jako „Jesteś moim życiem”). Tymczasem pojawiły się informacje, że jej kolejny longplay pojawi się jeszcze w tym roku, ale ze względu na produkcję serialu, która przeciągnęła się aż do grudnia, plany fonograficzne trzeba było odłożyć na bliżej nieokreśloną przyszłość. Coraz częściej pojawiają się głosy, że możliwa premiera nowego materiału studyjnego nastąpi w 2010 roku.

Prywatnie jest żoną Ricardo Mollo, lidera rockowej grupy Divididos, którego poślubiła w grudniu 2001 roku. Wcześniej, przez sześć lat była związana z aktorem Pablo Echarrim. Od 2005 roku jest wegetarianką.